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2018阿尔茨海默病诊治指南
来源:中国脑健康促进行动组委会摘编    时间:2018-09-26

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的诊断近三十年来有了很大的进展,在诊断方面,新的标准不断推出,极大地提高了诊断的准确性,但治疗仍以改善症状、阻止痴呆的进一步发展、维持残存的脑功能、减少并发症为主要原则。

AD诊断标准

第一个国际公认的AD 诊断标准是 1984 年发表于Neurology 的美国国立神经病、语言障碍和卒中研究所-阿尔茨海默病及相关疾病协会(National Institute of Neurological andCommunicative Disorders and Stroke-Alzheimer Disease and Related Disorders Association,NINCDS-ADRDA)标准。2000 年更新的 DSM-Ⅳ-R 标准也广为使用。

这两个标准都包括3 个方面:①首先符合痴呆的标准;②痴呆的发生和发展符合AD 的特征:隐匿起病、缓慢进行性恶化;③需排除其他原因导致的痴呆。2007 年国际工作组(International Working Group,IWG)在LancetNeurology 发表了NINCDS-ADRDA 诊断标准的修订版,即IWG-1诊断标准。

新标准打破了既往AD 排除性诊断模式,首次将生物标志物纳入AD 诊断,并提出AD 是一个连续的过程,强调情景记忆损害是AD 的核心特征。

2011 年美国国立老化研究所和阿尔茨海默病协会(National Institute on Aging-Alzheimer’s Association,NIA-AA)发布了AD 诊断标准指南,即NIA-AA 诊断标准。NIA-AA 诊断标准进一步强调了AD 疾病过程的连续性,病理生理进程在AD 出现临床症状前15~20 年就已经开始,并将AD 分为3 个阶段,即AD 临床前阶段、AD 源性轻度认知障碍和AD 痴呆阶段。将AD 的临床前无症状阶段也纳入了AD,这就将AD 的诊断时机大大地前移了。

2014 年IWG 发表了2007 年IWG 标准的修订版——IWG-2 标准,首次将AD 生物标志物分为诊断标志物和进展标志物。脑脊液β-淀粉样蛋白(amyloid β,Aβ)和tau、淀粉样蛋白正电子发射型计算机断层显像(positron emission tomography,PET)和AD 致病基因携带为AD 的诊断标志物,而脑结构磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)和2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(2-deoxy-2-[18F]fluoro-d-glucose,18F-FDG)PET 为AD 的进展标志物。此外,IWG-2 诊断标准还对非典型AD 和混合性AD 的诊断标准做了详细的描述。其中,不典型AD 包括后部变异型AD(后皮质萎缩)、少词变异型AD(logopenic 失语)、额部变异型AD 及Down 综合征变异型AD。不典型AD 诊断标准见附表1。

以病理检查为金标准的研究发现NINCDS-ADRDA 很可能AD(probable AD)标准的敏感度较高,为83%~98%,特异度为69%。IWG-1 特异度为93%~100%,但敏感度只有68%。在一个队列中,NIA-AA 标准诊断很可能AD 的诊断特异度为95.2%,敏感度为65.6%。由此可见,由于纳入了诊断标志物,新一代的AD 诊断标准极大提高了AD 诊断的特异度,但在诊断的敏感度方面与NINCDS-ADRDA 标准相比无明显改善。目前尚缺乏对DSM-IV-R 和 IWG-2 标准的诊断敏感度和特异度的证据。

2018阿尔茨海默病诊治指南

【推荐】

临床AD 诊断可依据1984 年NINCDS-ADRDA 或2011 年版NIA-AA 提出的AD 诊断标准进行诊断(专家共识)

有条件进行AD 分子影像检查和脑脊液检测时,可依据2011 年版NIA-AA 或2014 年版IWG-2 诊断标准进行AD 诊断(专家共识)

应提高对不典型AD 的诊断意识(专家共识)

AD的治疗

(一)胆碱酯酶抑制剂

胆碱酯酶抑制剂(cholinesterase inhibitors,ChEI)增加突触间隙乙酰胆碱含量,是现今治疗轻中度 AD 的一线药物,主要包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和石杉碱甲。多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏治疗轻中度 AD 在改善认知功能、总体印象和日常生活能力的疗效确切(均为I 级证据)。现有多项研究显示多奈哌齐、卡巴拉汀对治疗中重度AD 也有效果。研究证实 ChEI 尽早使用效果更好,对轻度和中度 AD 患者进行多中心研究,发现轻度AD 治疗效果优于中度 AD(Ⅱ级证据)。有研究证实在 AD 治疗中使用 ChEI 治疗1~5 年内,可延缓 AD 认知障碍衰退的进程,患者的认知功能和总体功能下降程度减慢,优于安慰剂对照组(Ⅰ级证据),且延缓进程的作用与疗程呈正比(Ⅰ级证据)。最近一项中国的多中心随机双盲安慰剂对照试验发现,多奈哌齐对重度 AD 治疗有效。

ChEI除可改善AD 患者认知功能、整体功能和日常功能外,对精神症状也有改善作用。多项随机、安慰剂对照试验证实,多奈哌齐、卡巴拉汀对轻中度、中重度 AD 的早期精神行为异常治疗有效(Ⅰ级证据)。一项临床观察 24周的多中心、随机、双盲对照研究,提示卡巴拉汀改善中重度AD 精神症状效果较多奈哌齐好,而多奈哌齐耐受性较卡巴拉汀好。一项荟萃分析证实多奈哌齐不良反应较卡巴拉汀少。

大多数患者对 ChEI 具有较好耐受性,部分可出现腹泻、恶心、呕吐、食欲下降和眩晕等不良反应。多奈哌齐的不良反应以腹泻最常见。卡巴拉汀最常见不良反应为呕吐,最少见不良反应为眩晕。加兰他敏最常见不良反应为食欲下降,最少见不良反应为眩晕(Ⅰ级证据)

ChEI治疗存在明确的量效关系,剂量增高疗效增加,但容易出现不良反应。基于10个临床试验进行荟萃分析发现,对于轻中度AD 患者,10mg/d 多奈哌齐治疗组对ADAS-Cog的改善要显著优于5mg/d 治疗组。另一项基于国际219个临床中心进行的多中心随机、双盲对照研究提示,多奈哌齐23 mg/d 组可改善较重的AD患者整体认知状况,尤其对语言和视空间功能改善明显,治疗中出现的恶心、呕吐、眩晕等相关不良事件23mg组略高于10mg组,分别为73.7%和63.7%(Ⅰ级证据)。卡巴拉汀透皮贴剂和多奈哌齐口崩片改变了给药途径,增加了 AD 患者服药依从性,在不同程度上降低药物不良反应。由21个国家100 个研究中心参与的IDEAL 临床研究显示,10cm2^ 的卡巴拉汀透皮贴剂(又名:利斯的明)与12mg 的胶囊基本等效,胃肠反应较小(分别为7.2%和23.1%)。IDEAL- caregiver研究显示 >70%以上的照料者倾向于使用贴剂。轻中度和重度AD 作为卡巴拉汀透皮贴剂治疗的适应证已获得FDA 批准。卡巴拉汀贴剂疗效也存在剂量依赖性,15cm2^贴剂治疗AD 患者48 周,患者工具性日常生活能力改善效果优于10cm2^剂量组,同时也有很好的耐受性(Ⅱ级证据)。另一项研究显示在重度AD 患者的治疗中15cm2^卡巴拉汀贴剂对认知功能改善效果优于5cm2^(Ⅱ级证据)

现有四种ChEI,因作用机制和药物活性的差异,支持ChEI药物间转换治疗,如使用一种药物治疗无效或因不良反应不能耐受时,换用其他ChEI,仍可能获得一定疗效(Ⅰ级证据),已有临床研究报道多奈哌齐治疗无效或不能耐受不良反应停药的患者,换用卡巴拉汀继续治疗仍有效。加兰他敏无效换用卡巴拉汀治疗,仍可获得疗效。

【推荐】

明确诊断为AD患者可以选用ChEI治疗(A级推荐)

应用某一胆碱酯酶抑制剂治疗无效或因不良反应不能耐受时,可根据患者病情及出现不良反应程度,调换其他ChEI 或换作贴剂进行治疗,治疗过程中严密观察患者可能出现的不良反应(B级推荐)

ChEI存在剂量效应关系,中重度AD患者可选用高剂量的 ChEI 作为治疗药物,但应遵循低剂量开始逐渐滴定的给药原则,并注意药物可能出现的不良反应(专家共识)

(二)兴奋性氨基酸受体拮抗剂

盐酸美金刚是另一类AD 治疗一线药物,是 FDA 批准的第一个用于中重度痴呆治疗的药物。3项大样本、随机、双盲、安慰剂对照试验,证实美金刚(20mg/d)治疗中、重度AD可改善认知功能、日常生活能力、全面能力及精神行为症状(Ⅰ级证据)。研究提示在治疗中重度AD 时,美金刚能选择性改善一些关键认知域障碍如语言、记忆、定向力、行为、视空间能力(Ⅱ级证据)。基于12项研究的荟萃分析表明,美金刚有助于提高AD患者的认知能力及医师总体印象评分。另一项基于6 项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究(为期6 个月)的荟萃分析表明,标准剂量的美金刚(20mg/d)有助改善中重度AD患者日常生活能力。一项基于队列研究资料的荟萃分析也显示,使用美金刚(10~20mg/d)24 周可显著减缓AD 患者从中度向重度的进程,有效防治全面功能和认知功能的衰退(Ⅰ级证据)。另一项基于9项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究的荟萃分析也表明,美金刚可降低中重度AD 患者临床恶化的发生率。

美金刚对中重度AD 患者妄想、激越等精神行为异常有一定治疗作用(均为Ⅰ级证据)。日本一项针对2项随机、双盲、安慰剂对照试验的荟萃分析表明,美金刚较安慰剂显著改善中重度AD 患者的精神行为症状。一项系统性综述与荟萃分析发现,美金刚单药治疗可显著改善AD患者的行为障碍,可使AD患者发生激越的风险降低32%。英国一项大型队列研究表明,使用美金刚后,抗精神类药物使用量显著降低。另一项回顾性队列研究也提示,美金刚相比ChEI可显著稳定抗精神类药物的处方量。2014 年英国的一项针对精神行为症状管理的指南指出,美金刚可作为激越与焦虑的一线治疗药物。

一项基于6 个美金刚治疗轻中度和中重度AD的双盲、安慰剂对照临床试验的荟萃分析显示,不同程度AD患者对美金刚治疗均有较好耐受性(Ⅱ级证据)。少数患者可能出现恶心、眩晕、腹泻和激越的不良反应。美金刚与ChEI作用机制不同,两者在治疗中可联合应用。研究证实美金刚与ChEI合用治疗中重度AD,能有效改善患者认知功能及日常生活能力,且与单独使用ChEI相比,并不增加不良反应发生率(Ⅱ级证据)。相比ChEI 单药治疗,美金刚联合ChEI 治疗可延缓中重度AD患者的认知与功能降低,降低入住养老院的风险,这些获益随治疗时间的延长而增加。联合治疗可降低显著临床恶化的发生率,同时具有良好的安全性与耐受性。相比美金刚单药治疗,美金刚联合多奈哌齐可抑制中重度 AD患者前额叶区的脑血流量下降,改善患者的总体认知功能与痴呆精神和行为症状(BPSD),从而降低看护者的护理负担。加拿大一项成本效用 Markov模型分析表明,美金刚联合ChEI比ChEI单药治疗可使AD患者获得0.26个质量调整生命年,降低医疗成本。2015年欧洲EFNS-ENS/EAN 指南推荐美金刚与ChEI 联合治疗中重度AD。

【推荐】

明确诊断的中重度AD 患者可以选用美金刚或美金刚与多奈哌齐、卡巴拉汀联合治疗,对出现明显精神行为症状的重度AD 患者,尤其推荐ChEI 与美金刚联合使用(A级推荐)

必须与患者或知情人充分地讨论治疗益处及其可能出现的不良反应(专家共识)

(三)中药及其他治疗药物

有研究认为中药含有多种有效成分,具有发挥多种作用靶点的药理特点,符合AD多因素、多种病理机制的变性病发病特点。有较多的临床试验研究了银杏叶提取物(EGb 761)对AD 的治疗作用。临床研究显示,银杏叶提取物(EGb 761)对AD、多发梗死性痴呆和轻度认知障碍(MCI)治疗有效,可改善患者认知功能、日常生活能力及痴呆相关症状(Ⅱ级证据)。Scripnikov 等发现对很可能AD、合并血管病的可能AD及VaD患者,银杏叶提取物对缓解淡漠、焦虑、易激惹、抑郁、谵妄等精神症状有益(Ⅱ级证据)。基于36项安慰剂对照临床试验进行荟萃分析,其中的10项随机、双盲安慰剂对照试验结果提示银杏叶提取物疗效优于安慰剂对照组,21项试验提示银杏叶提取物对改善痴呆患者出现精神症状,延缓病程有效(Ⅱ级证据)。但是美国随访6.1 年的一项随机、安慰剂对照、双盲研究,结果显示银杏叶提取物不能有效降低正常老人或MCI 患者出现AD 的概率(Ⅱ级证据)。这一研究结果提示银杏叶可能对AD 防治有一定效果,但这一结果尚需前瞻性随机对照试验的进一步验证。此外,还有其他散在中药防治AD 报道,但终因试验设计缺乏在诊断标准、疗效评价等方面的一致性,而缺少足够的循证医学证据。

2项针对具有神经保护和神经修复功能的脑蛋白水解物(cerebrolysin)的随机、对照试验结果显示,其对轻中度AD患者认知功能和总体临床印象有显著改善(Ⅰ级证据)。近期一项荟萃分析显示脑蛋白水解物对轻中度AD患者的认知功能、总体临床印象及总体获益均有显著改善(Ⅱ级证据)。有研究提示同样具有神经保护的代谢增强剂奥拉西坦对于延缓老年人脑功能衰退和提高信息处理能力有效。一项小样本的随机、双盲、安慰剂对照研究结果显示,奥拉西坦组治疗AD 有效,但由于样本量小,限制了其研究结果的准确性。基于随机、安慰剂对照研究的荟萃分析提示没有充足的证据证实呲拉西坦对AD 有效。

先前研究中曾认为抗氧化剂维生素E 可以延迟AD患者发病的进程,一项针对中度 AD的大样本、随机、安慰剂对照研究,服用维生素E(2000IU/d)2 年可延迟痴呆恶化进程,但此试验中仅有少数服用维生素E 的患者与安慰剂进行对比,因此结论尚待探讨(Ⅰ级证据)。与抗氧化剂相似,非甾体类抗炎药降低AD 发病危险的研究结果也存在争议。部分回顾性研究及个别未基于随机原则的队列研究提示,服用他汀类药物或降低血清胆固醇可能降低AD发病率。但 McGuinness等对降脂药防治AD 的随机、双盲、对照研究的荟萃分析显示,他汀类药物不能降低AD发病风险。2009年该研究组对该数据库进行更新,统计后结果与2001年结论相同,进一步佐证他汀类降脂药物无降低AD 发病风险作用(Ⅰ级证据)

针对临床医生广泛使用的尼麦角林、尼莫地平、司来吉兰等药物进行的荟萃分析研究显示,没有足够的循证医学证据证实上述药物对改善AD 临床症状有效,但作为ChEI、兴奋性氨基酸受体拮抗剂的协同辅助用药治疗AD 可能有益。

近年来国际上开展了多项针对AD病因治疗(disease modifying treatment)的临床试验,这些临床试验主要是针对Aβ的产生、清除及Tau 蛋白的治疗,但目前为止仍在研发或临床试验阶段,未有新药上市。

【推荐】

与患者交代治疗益处和可能风险后,可以适当选用银杏叶、脑蛋白水解物、奥拉西坦或吡拉西坦等作为AD 患者的协同辅助治疗药物(专家共识)

(引自:中华医学杂志2018 年4 月3 日第98 卷第13 期)